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1. 폐질환에는 어떤 것들이 있나요?

일반에게 널리 알려진 질환으로 폐렴, 폐결핵, 폐암이 있고, 다소 생소한 질환으로 폐쇄성 폐질환(Obstructive lung disease)과 제한성 폐질환(restrictive lung disease)이 존재합니다. 폐렴과 폐결핵은 일반적으로 병원균의 감염에 의해 발생하며 항생제로 치유할 수 있습니다. 폐암은 흡연, 석면, 오염된 공기, 유전적요인 등의 복합적인 원인에 의해 발병하며 수술과 항암요법으로 치료하고 있습니다.
폐쇄성 폐질환은 기도가 막혀서 호흡의 장애가 발생하는 경우로 천식이나 COPD(Chronic obstructive pulmonary disease, 만성 폐쇄성 호흡기 질병)가 해당합니다. 제한성 폐질환은 폐의 신전성이 감소하여 숨을 들이쉴 때 폐가 충분히 커지지 않는 경우로 폐섬유증, 진폐증, RDS(respiratory distress syndrome, 호흡곤란증후군)가 해당됩니다. 천식은 알레르기 유발물질에 대한 면역반응의 결과 만성적인 염증반응을 나타내는 질병으로 기관지 협착, 폐의 재형성, 기관지 과민반응을 특징으로 합니다. 폐기종(Emphysema)과 만성기관지염(chronic bronchitis)이 COPD의 대표적인 질환이며, 둘 다 흡연, 분진 등에 의해 염증이 일어나는 질환으로 폐포의 벽이 손상되어 작은 폐포들이 하나의 큰 폐포로 전환되면 폐기종이 되고, 기관지에 염증이 생겨서 기관지가 좁아지면 만성기관지염이 됩니다. 기관지가 좁아지거나 폐포가 손상되면 숨을 들이 쉴 때보다 내 쉴 때 더 큰 어려움을 겪게 됩니다.



RDS는 폐포 속으로 계면활성제가 분비되지 않아서 폐포가 팽창하지 못하는 질병으로 조산아에서 많이 나타납니다. 폐섬유증(pulmonary fibrosis)은 자가면역질환, 바이러스의 감염, 폐결핵 등으로 생긴 흉터에 과도한 섬유성 결합조직이 축적되어 폐포 사이의 벽이 두꺼워지는 질병입니다.

진폐증은 직업병의 일종으로 탄광이나 광산에서 근무하는 사람이 석탄 먼지나 규산을 많이 마셔서 염증반응이 유발되고 그 결과 섬유성 결합조직이 축적되는 질병입니다.



2. ADSC의 어떤 기능이 폐질환의 치료에 도움이 될 수 있나요?

이전 영상에서 말씀드렸듯이 ADSC는 혈관신생의 촉진, 생장인자의 분비, 염증반응의 억제, 세포자살의 방지, 다른 세포로의 분화와 같은 능력을 가지고 있습니다. ADSC를 천식 생쥐에 주입하면 천식 증상이 호전되는데 이는 ADSC가 가진 염증반응의 억제효과 때문입니다(Castro et al., STEM CELLS Transl Med. 2019;1–11).


Castro et al.은 ADSC를 주입한 천식 생쥐에서 기도 염증 수치, 기관지와 폐포의 백혈구 수치, 염증 물질인 TGF-β 수치가 모두 생리식염수를 주입한 천식 생쥐에 비해서 현저히 감소했음을 보여줍니다.
ADSC가 나타내는 염증반응의 억제와 세포자살의 방지 기능은 진폐증의 일종인 규폐증을 앓고 있는 생쥐의 증상을 호전시켜주었습니다(Chen et al. Stem Cell Research & Therapy (2018) 9:110).

규폐증의 생쥐는 정상 폐에 비해 폐포의 형태가 많이 파괴되었고, 폐조직 속으로 다수의 면역세포들이 침투(화살표)했음을 보여줍니다. 반면 규폐증의 생쥐에게 ADSC를 주사한 경우에 폐포조직은 정상 폐와 유사하였고, 면역세포의 침투도 미미한 정도였습니다.
Chen et al.의 추가적인 연구결과는 ADSC가 폐포세포의 세포자살을 방지함을 잘 보여줍니다.



규폐증 생쥐의 결과에서 ADSC가 면역세포의 침투를 억제했음은 면역억제 작용에 의한 것이고, 폐포의 손상이 방지된 것은 세포자살의 방지가 기여했음을 알 수 있습니다.
이러한 기능에 더하여 ADSC는 호밍(homing)효과를 나타냅니다. 정맥으로 주사된 ADSC는 환자의 불편한 곳 또는 질환 부위로 스스로 찾아가서 치료한다는 것인데, 실제로 조사를 해보면 정맥으로 주사된 ADSC는 폐, 간, 뇌로 이동하여 가장 많이 축적된 후 사라집니다. 즉 폐는 호밍효과의 수혜를 가장 많이 받는 기관이라는 점에서 ADSC에 의한 치료효과를 극대화시킬 수 있을 것으로 보입니다. 이러한 사실은 Baer et al.이 수행한 실험을 통해서 알 수 있습니다(Baer et al., Cells 2020, 9, 1444; doi:10.3390).
Baer et al.은 폐손상이 나타나는 모세혈관확장 운동실조증(Ataxia-telangiectasia)을 나타내는 생쥐와 야생형 생쥐에 형광을 나타내는 ADSC를 정맥으로 주사한 후 ADSC가 폐에 체류하는 기간을 형광으로 조사하였습니다.



야생형 생쥐의 폐에서 ADSC는 3일 정도까지 체류하였지만 모세혈관확장 운동실조증 생쥐의 폐에서 ADSC는 9일 이상동안 체류하였습니다. Baer et al.의 실험결과는 ADSC가 손상된 폐에서 호밍효과를 나타냄을 잘 보여줍니다.

3. ADSC는 어떤 폐질환의 치료에 도움이 되나요?

동물실험의 결과에 의하면 규폐증, 천식, 폐기종의 치료에 효과를 나타낼 것으로 보이고, 임상적인 결과에 의하면 코비드-19에 의한 폐손상과 COPD의 치료에 효과를 나타내었습니다. COPD의 치료에서 보여준 ADSC의 효과를 간단히 살펴보도록 하겠습니다. Nguyen et al.은 57세의 남성 COPD 환자에게 자신의 지방에서 추출한 ADSC를 정맥으로 주사하고 12개월 동안 증세의 호전을 관찰하였습니다(Nguyen et al., Respirology Case Reports, 9 (5), 2021, e00748).
ADSC 주사를 맞기 전과 주사를 맞은 후 12개월경에 촬영한 폐의 CT 사진을 비교해 보면 다음과 같습니다.



흰색 화살표는 기관지를 나타내는데 ADSC 주사 후의 CT 결과는 ADSC 주사를 맞기 전에 비해 더 얇아진 기관지벽, 더 넓어진 기관지 내강을 보여줍니다. 이 결과로부터 ADSC 주사 후 이 환자의 숨쉬기는 더 원활해졌을 것으로 유추할 수 있습니다. 실제로 이 환자는 다양한 부분에서 증상의 호전을 보여주는 데 6분 도보 거리가 441미터에서 546미터로 증가하였고, 낮을수록 좋은 St. George’'s Respiratory Questionnaire (SGRQ) 점수가 45.95에서 26.03으로 낮아졌습니다. 이상의 결과로부터 ADSC의 정맥주사는 COPD의 치료에 효과적인 것을 알 수 있습니다. 앞으로 ADSC를 이용한 치료가 다른 폐질환 환자에게도 유효한 효과를 나타내길 기대해 봅니다.

4.줄기세포가 폐에서 얼마나 걸러지나요?

주사초기에는 줄기세포가 대부분 갇혀있게 됩니다.

4-1. 폐 초회 통과 효과

크기: 줄기세포는 직경이 약 10~20µm 크기로 대부분의 MSC는 정맥주입후 폐 내부에 갇혀있습니다. 그러나 적외선 영상을 통해 보면 MSC가 모든 폐영역에 골고루 퍼져 있음이 밝혀졌습니다.
그러나 줄기세포는 탄력성이 있어 혈관을 이동할 때 변형될 수 있으며 이는 혈액 흐름에 의해 수동으로 이동하며, 이동 과정에서 특정 조직으로 이동하는 신호를 받을 수 있습니다.

4-2. 폐에 걸리는 경우

크기가 큰 세포 집단: 세포 클러스터와 줄기세포는 서로 뭉치는 효과가 있어서 같은 크기의 큰 세포 집단은 폐에 걸릴 수 있습니다.
미세혈관 막힘: 혈전이나 기타 물질로 인해 미세혈관이 막히면 줄기세포가 폐에 걸릴 수 있습니다.
폐 섬유증이나 혈관이 좁아지는 질환이 있는 경우 폐의 혈관 구조를 변형하여 줄기세포가 걸릴 가능성을 높일 수 있습니다. 따라서 주사 시 MSC가 서로 뭉치지 않게 조작할 수 있어야 안전하게 주사할 수 있습니다.

4-3. 폐 초회 통과 효과에 영향을 미치는 요인

줄기세포의 종류: 줄기세포의 종류에 따라 크기, 탄력성, 이동성이 다르므로 폐 초회 통과 효과에 영향을 미칠 수 있습니다.
주입 방법: 줄기세포 주입 방법에 따라 혈관 내 분포가 달라지므로 폐 초회 통과 효과에 영향을 미칠 수 있습니다.
환자의 상태: 환자의 나이, 건강 상태, 질병 진행 정도는 폐 초회 통과 효과에 영향을 미칠 수 있습니다.

4-4. 결론

대부분의 줄기세포는 폐 초회 통과 효과를 통해 폐에서 걸리지 않고 목적 조직으로 이동합니다.
크기가 큰 세포 집단, 미세혈관 막힘, 희귀 질환은 폐 초회 통과 효과를 방해하여 폐에 걸릴 가능성을 높일 수 있습니다.
줄기세포 종류, 주입 방법, 환자 상태 등 다양한 요인이 폐 초회 통과 효과에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 시술전 전문의에 의한 환자의 평가가 굉장히 중요합니다.